米格列醇化学合成工艺&杂质研究

摘要：米格列醇作为脱氧野尻霉素衍生物，在小肠上段几乎全部吸收入血，因此对胰淀粉酶和α-葡萄糖苷酶具有高亲和力。相关研究表明，米格列醇对蔗糖酶的亲和力是阿卡波糖的15000倍，可显著增加餐后胰高血糖素样肽1（GLP-1）的释放，且减轻体质量的效果优于其他α-葡萄糖苷酶抑制剂，非常适合肥胖的2型糖尿病使用。米格列醇属于α-葡萄糖苷酶抑制剂，该类药物可通过葡萄糖苷水解酶的活性，减少蔗糖及多糖分解为葡萄糖，进而缓解葡萄糖的吸收，主要用于降低餐后血糖，是一款适合我们中国人降低2型糖尿病患者的首选药物。米格列醇优势突出在有利于控制2型糖尿病患者的心血管风险、肝功能异常时也可以使用、胃肠道不良反应相对较少等。本文不仅研究了米格列醇API的化学工艺路线，还研究了米格列醇的工艺杂质、酸、碱、氧化等降解杂质。
关键词：米格列醇；α-葡萄糖苷酶抑制剂；化学合成；工艺杂质；降解杂质。
1.引言
       传统的α-糖苷酶抑制药降糖药物（阿卡波糖、伏格列波糖），用于降低糖耐量降低的餐后血糖升高的患者，具有较好的疗效，但是仍然有一些美中不足，一些患者使用效果不够理想，而新药米格列醇可以堪当重任，弥补了阿卡波糖的许多不足，总体来说，它有诸多优势值得使用。2021年被纳入国家第五期国家药品集采，米格列醇片（50mg）仅两家企业中标，其中标价为1.33元/片。米格列醇是唯一一个不受国家药品集采影响的α-葡萄糖苷酶抑制剂，连续多年保持增长的状态，2022年，全国医院和药店销售金额达4-5亿元，预计在2030年有望突破10亿元。米格列醇是一款适合我们中国人降低2型糖尿病患者的首选药物。
       本文通过对米格列醇API化学合成路线和有关物质的研究，包括工艺杂质、降解杂质等，提供了全面杂质和杂质生产研究过程，并进行常规图谱表征。
 
1.米格列醇API常见化学合成路线
1.1 文献Carbohydrate Research, 2016, 435, 1-6的化学合成路线A（见图1）
图1 米格列醇化学合成路线A
       路线A存在非对映异构体Undesired 1难以控制，API纯化困难，且总收率低等弊端
 
1.2专利报道的化学合成路线B（见图2）
  
 图2 米格列醇化学合成路线B
       路线B以商品化的2,3,4,6-四苄基-D-吡喃葡萄，还原成中间体2，随后进行斯文氧化，得到的中间体醛酮3，不需要纯化，直接进行还原胺化得到中间体4，这步会产生副产物Undesired 2，纯化困难，收率不高，总收率较低。
 
1.3 Z.-X. Zhang et al. / Tetrahedron Letters 52 (2011) 3802–3804的化学合成路线C（见图3）
图3米格列醇化学合成路线C
       路线C以商品化的2,3,4,6-四苄基-D-吡喃葡萄，还原成中间体2，随后进行伯羟基保护，得到的中间体3，随后进行光延反应得到中间体4，此步已经用HPLC和HNMR进行鉴定，100%的翻转；随后皂化得到固体中间体5。随后上双OMs，不需要纯化，直接和乙醇胺反应得到中间体7，采用成盐方法纯化，纯度可达99.5%。最后氢化得到米格列醇，API各杂质可控，符合申报要求。
 
1.4 印度专利报道的化学合成路线D（见图4）
4米格列醇化学合成路线D
       路线D以商品化的1-脱氧野尻霉素，在碱性条件下直接进行取代反应得到米格列醇，纯化困难，各类杂质丰富，难以达到申报要求。
       在此，笔者已经透彻地研究了改良路线：以商品化的1-脱氧野尻霉素为原料，首先进行氨基和羟基保护，随后和溴乙醇取代，最后氢化得到米格列醇。各步反应都适合工艺放大，各类中间体都是固体，API各杂质可控，符合申报要求。如有感兴趣者，请联系湖北摩科研发部。
2.杂质研究
2.1高温及酸降解杂质
       米格列醇及米格列醇片剂在高温条件下会产生脱水、开环、部分碳原子消旋等杂质，对酸也不算稳定，两种破坏产生常见杂质如下图5所示。
图5米格列醇高温及酸降解杂质
2.2碱降解杂质
       米格列醇及米格列醇片剂在对碱相对稳定，不容易产生其他杂质。
2.3 氧化降解杂质
       米格列醇及米格列醇片剂长时间暴露在空气中，容易被氧气通过自由基氧化成具有基因毒性的氮氧化合物M036008，杂质如下图6所示。
图6米格列醇氧化降解杂质
2.3工艺杂质（见图7）
       目前无论是生物发酵法还是半化学合成法，还是全化学合成法，都会产生相关工艺杂质，此项目相关杂质见表1。如有感兴趣者，该项目详细杂质研究细节及图谱（如HPLC、LC-MS、1HNMR等）分析可联系摩科研发部获取资料。
       备注：本文中涉及的杂质编号，字母+数字编号，如“M036008”属于摩科公司内部编号，项目详细杂质信息请前往摩科杂质对照品官网，https://www.molcoo.com。
 
3.结论
表1米格列醇工艺中间体及工艺和API杂质、CAS号、摩科货号
杂质名称 结构式 CAS号 摩科货号
米格列醇API 72432-03-2 M036000
米格列醇杂质1 1445783-86-7 M036001
米格列醇异构体A 1370331-33-1 M036002
米格列醇异构体B 132310-34-0 M036003
米格列醇异构体C 1550201-56-3 M036004
米格列醇杂质5 1445783-88-9 M036005
米格列醇杂质6 N/A M036006
米格列醇杂质7 19130-96-2 M036007
米格列醇杂质8  
 (氧化杂质)		 2230722-74-2 M036008
米格列醇杂质9   
(脱水杂质)		 N/A M036009
米格列醇杂质10  
 (工艺杂质)		 1221793-46-9 M036010
米格列醇杂质11  
(工艺杂质)		 122371-65-7 M036011
米格列醇杂质12   
(工艺杂质)		 72983-76-7 M036012A
米格列醇杂质13  
 (工艺杂质)		 69567-10-8 M036013
米格列醇杂质14  
 (脱水杂质)		 1824645-71-7 M036014
米格列醇杂质15
 (工艺杂质)		 139612-34-3 M036015
米格列醇杂质16
 (工艺杂质)		 N/A M036016
米格列醇杂质17
 (工艺杂质)		 2230715-33-8 M036017
米格列醇杂质18  
(工艺杂质)		 N/A M036018
米格列醇杂质19  
(工艺杂质)		 2230715-72-5 M036019
米格列醇杂质20
 (工艺杂质)		 1262984-78-0 M036020
米格列醇杂质21  
(工艺杂质)		 N/A M036021
米格列醇杂质22  
(工艺杂质)		 2108006-25-1 M036022
米格列醇杂质23  
(工艺杂质)		 308273-87-2 M036023
米格列醇杂质24
 (工艺杂质)		 N/A M036024
米格列醇杂质25
 (开环杂质)		 54662-27-0 M036025
米格列醇杂质26  
(工艺杂质)		 142345-67-3 M036026
 
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